Bien qu'ayant démontré un talent certain pour la musique, c'est l'astronomie qui attire le plus son intérêt. L'utilisation d'un petit réflecteur attisa sa curiosité et l'incita à construire un télescope de plus grande dimension avec l'aide de son frère Alexandre et sa soeur Caroline. Il en viendra même à contruire son célèbre télescope de 48 pouces d'ouverture (1.2 m). Mais c'est avec un réflecteur d'ouverture de 18 pouces (475 cm) et d'une longueur focale de 20 pieds (soit 6.1 m) qu'il effectuera la majorité de ses observations. William Herschel fut l'un des plus grands observateurs de l'histoire de l'astronomie et sa cartographie du ciel demeure un apport important pour la communauté astronomique.

Le 23 mars 1781 est une date très importante pour Herschel. Il observa un objet non répertorié ayant la forme d'un disque. Il pensa immédiatement qu'il venait de découvrir une comète. Il continua à observer l'objet et à en calculer l'orbite exacte. Ses calculs démontrèrent une orbite à peu près circulaire se trouvant bien au dela de l'orbite de Saturne. L'objet qu'avait découvert Herschel était Uranus.

Suite à sa découverte Herschel se vit remettre une rente annuelle de 200 livres par le Roi George III. Cela lui permit de se concentrer entièrement à l'observation astronomique. Sa technique d'observation consistait à pointer le télescope vers le méridien et à observer le ciel qui défilait à l'oculaire. Il dictait ses observations à sa soeur Caroline qui les notait méticuleusement. De cette façon il pouvait observer un mince bande du ciel à chaque nuit dégagée. L'équipe a éventuellement couvert la totalité du ciel visible de l'Angleterre.

Tous les objets observés lors de ces observations furent soigneusement répertoriés. John, le fils de William, amena le télescope en Afrique pour couvrir le ciel de l'hémisphère sud en utilisant la même technique de son père. En 1864, John publia un catalogue de 5097 objets célèstes dont 4630 furent découvets par les Herschel.

Sir William Herschel est décédé à Slough en Angleterre le 25 août 1822.